文章来源：中华核医学与分子影像杂志,,38(5):-.
DOI:10./cma.j.issn.-..05.
作者：关海霞
单位： 沈阳，中国医院内分泌科、内分泌研究所
摘要
图：关海霞教授
年10月，美国甲状腺协会(ATA)发表新版《甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》，为临床相关人员提供了甲状腺毒症诊治方面更详细、可靠的指导。该文主要对上述指南中诊断和内科治疗部分的内容进行解读。
美国甲状腺协会(AmericanThyroidAssociation，ATA)发布的版《甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》[1](简称版指南)为ATA和美国临床内分泌医师协会(AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,AACE)年制定的相关指南[2]的更新版。笔者就版指南[1]中诊断和内科治疗的内容进行解读，重点介绍更新或补充内容，以及与我国指南有所差异和临床实践中容易忽略的内容。
版指南[1]中关于格雷夫斯眼病(GravesOrbitopathy,GO)的内容主要集中在如何治疗GO患者的甲亢方面，如要更全面了解GO的评估和治疗，建议参阅欧洲GO协作组(EuropeanThyroidAssociation/EuropeanGrouponGO,EUGOGO)发布的指南[3]。
甲状腺毒症的诊断和评估
对已知或疑似甲状腺毒症的患者，应当从下述3个方面进行全面的诊断和评估。
一、疾病严重程度评估
版指南[1]再次强调全面的病史采集和体格检查的重要性。临床医师应牢记并认真履行这一点。除测定基础的脉搏、血压、呼吸和体质量等外，还应评估甲状腺的大小、质地、对称度、有无结节以及是否存在外周水肿、眼征或胫前黏液性水肿。由于甲状腺激素升高可以影响几乎所有的组织和器官，因此初始评估时不应忽略心脏、肺、神经肌肉功能等方面的临床表现。尽管甲状腺毒症症状的严重程度与血清甲状腺激素升高的程度常不一致，但是做好上述临床表现的评估，尤其是针对潜在心血管或神经肌肉并发症的评估，有助于制定恰当的治疗方案。
二、甲状腺功能的血液指标评估
对于可疑甲状腺功能亢进症(简称甲亢)患者，版指南[1]仍然建议以血清促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)为诊断的初筛指标。如高度怀疑甲亢，则同时检测血清TSH和游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)以提高诊断的准确性。版指南[1]指出：由于估算游离三碘甲状腺原氨酸(freetriiodothyronine,FT3)的方法比FT4更缺乏一致性和稳定性，因此在诊断和评估甲状腺毒症和三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)型甲状腺毒症时，检测总T3(totalT3,TT3)优于FT3。这一点与我国更常检测FT3的现状有所差异。在排除了分泌TSH的垂体腺瘤和甲状腺激素抵抗的情况下，一般来说，血清TSH低于正常而FT4和(或)T3升高时，考虑临床甲状腺毒症；仅有血清TSH低于正常而甲状腺激素水平正常，考虑亚临床甲状腺毒症。但是，在分析甲状腺功能指标时，需要了解一些因素引起的「甲状腺功能正常的指标异常」，例如：甲状腺素(thyroxine,T4)结合蛋白异常导致的血清总甲状腺激素水平升高、药物或疾病导致的假性FT4升高、异嗜性抗体引起的假性TSH增高、外源性大剂量生物素摄入后发生的T4升高而TSH降低等。因此，甲状腺毒症的诊断不能片面依赖实验室指标，对于「不合常理的」或与临床表现不相符的甲状腺功能检测结果，要注意除外干扰检测的因素。
三、明确甲状腺毒症的病因
版指南[1]的第1条正式推荐指出：应该明确甲状腺毒症的病因，因为不同病因的后续处理不尽相同；如果凭临床表现和最初的生化检查未能明确诊断，可以根据医务人员水平和医疗条件，采用促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophinreceptorantibody,TRAb)检查、摄碘率检查或甲状腺超声血流测定；如果临床表现提示患者可能为毒性甲状腺腺瘤(toxicadenoma,TA)或毒性结节性甲状腺肿(toxicmultinodulargoiter,TMNG)所致甲状腺毒症，应加做I或99Tcm核素显像。而在版指南[2]中，对于病因鉴别的推荐检查主要是摄碘率。新版指南中TRAb之所以被列入推荐并置于摄碘率之前，是因为目前TRAb检测诊断格雷夫斯病(Gravesdisease,GD)的灵敏度和特异性已大幅提高，与摄碘率相比花费低、省时、免于辐射暴露，并且不受高碘饮食或碘造影剂的干扰[4]；超声血流测定被列入推荐则是由于其在技术条件允许的情况下，可鉴别真正的甲状腺功能增强和破坏性甲状腺炎[5]，当患者有放射性碘(radioactiveiodine,RAI)应用禁忌证时(如妊娠期和哺乳期)，此检查更实用、安全。除这3项检查外，指南[1]也提到当患者有RAI禁忌证时，可采用TT3/总T4(totalT4,TT4)比值评估甲状腺毒症的病因：GD或者TMNG导致甲亢时，TT3/TT4的比值(ng/μg)大于20；在无痛性或者产后甲状腺炎导致破坏性甲状腺毒症时，TT3/TT4值小于20[6]。
甲状腺毒症的病因鉴别在妊娠期和产后阶段尤其重要。妊娠早期的甲状腺毒症需要鉴别：正常妊娠引起的甲状腺激素生理学改变、绒毛膜促性腺激素相关的妊娠一过性甲亢和妊娠期GD；产后1年内的甲状腺毒症需要鉴别产后甲状腺炎的甲状腺毒症期和产后GD。在这2个特殊时期内，非甲亢的甲状腺毒症很常见，而只有真正的GD甲亢才考虑对其用抗甲状腺药物(antithyroiddrugs，ATD)治疗，否则可能带来药源性甲状腺功能减退症(简称甲减)、药物相关性胎儿发育缺陷等不良后果。
甲状腺毒症的对症治疗
甲状腺毒症的对症治疗药物主要是β受体阻滞剂。对非选择性阻滞剂普萘洛尔的应用经验最多，起始剂量可达10~40mg、每日3~4次口服，高剂量下该药物可阻止T4向T3转化，因此也是甲状腺危象抢救的重要用药之一。但目前所有β受体阻滞剂的适应证都是心血管疾病。
版指南[1]强烈推荐在有症状的甲状腺毒症患者(特别是老年患者)，以及静息心率超过90次/min或者伴发心血管疾病的甲状腺毒症患者中，应使用β受体阻滞剂对症治疗。合并支气管哮喘的患者忌用普萘洛尔；妊娠和哺乳期间则首选普萘洛尔而避免阿替洛尔。
ATD在GD中的应用
当甲亢源于TA或TMNG时，ATD很难缓解病情。ATD主要用于治疗GD。
一、ATD在GD治疗中的地位
版指南[1]与版指南[2]同样指出：GD的3种治疗方法——ATD、RAI治疗或甲状腺切除术均可作为初始治疗的选择[7]。一旦诊断确立，医师应当和患者就治疗选择进行讨论，内容包括治疗方法的易行性、可能获益、疾病恢复的速度、方法存在的缺点及可能的不良反应、治疗的花费等。医师的临床判断和患者的个人偏好均可能影响治疗策略的选择。从临床评估角度，更合适ATD治疗的情况如下：甲亢缓解可能性较大(尤其是病情较轻的女性患者、甲状腺体积较小和TRAb阴性或低滴度)；妊娠妇女；老年患者因合并症致手术风险增加或预期寿命有限；居住在养老院或其他卫生机构的预期寿命有限且不能遵循放射安全规则的患者；既往经历颈部手术或外照射治疗者；无法行甲状腺大部分切除术者；中到重度活动性GO的患者；需要更快控制病情者。从患者偏好角度，当其更看重药物可能有效缓解GD且能够避免终身T4替代治疗，以及避免手术和辐射暴露风险的特点时，可能更适合ATD治疗。
二、GD的ATD起始治疗
ATD治疗GD的起始药物选择方面，版指南[1]仍推荐首选甲巯咪唑(methimazole,MMI)而非丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)；但以下情况例外：妊娠早期(前3个月)，甲状腺危象，患者对MMI反应差但拒绝RAI治疗或外科手术。该指南[1]建议个体化选择MMI的起始剂量，以使甲状腺功能合理、迅速地达到正常的同时最大限度地减少药物不良反应；并新提出了实用性的指导，即可根据治疗前的FT4水平粗略确定MMI的起始剂量：FT4为正常上限的1~1.5倍，MMI5~10mg/d；FT4为正常上限的1.5~2倍，MMI10~20mg/d；FT4为正常上限的2~3倍，MMI30~40mg/d。鉴于MMI的药效持续时间可能不足24h，对于严重甲亢患者，如想更快控制病情，分次服药(15或20mg,2次/d)可能比1次顿服更有效；日剂量小于15mg者仍可选择1次顿服。
由于ATD的主要不良反应包括粒细胞缺乏和肝脏毒性，版指南[1]明确推荐：
1)ATD起始治疗前，向患者告知药物不良反应，并告知出现不良反应时应及时就医；告知最好有书面证明。
2)在ATD治疗开始前，建议患者检测血常规(需包括白细胞分类计数)以及肝功能(需包括胆红素和氨基转移酶)，结果基本正常可启用ATD。在推荐下的解释中也提到：当血常规中性粒细胞绝对计数/L或肝脏氨基转移酶水平比正常值上限高出5倍以上时，不宜行ATD起始治疗；氨基转移酶水平超过正常上限3倍以上，1周内重复检测不见好转，不宜行PTU起始治疗。
三、ATD治疗GD过程中的监测和药物调整
在ATD起始治疗后2~6周及药物减量期每4~6周、药物维持量期每2~3个月，应当进行甲状腺功能的临床和生化指标评估。版指南[1]指出要根据患者的实际情况，如症状、甲状腺大小和T3水平等进行药物剂量个体化调整。T3水平检测在药物调整过程中很重要，因为一些患者经过MMI治疗后T4水平恢复正常甚至偏低，但T3水平持续升高、TSH低于正常，这种情况下仍属于甲亢治疗不足，而非药源性甲减[7]。
药物不良反应是ATD治疗期间另一项需监测的内容。新增的推荐指出：服用ATD期间，无足够证据支持或反对常规监测白细胞计数和肝功能，但如出现发热性疾病和咽炎，应检查白细胞分类计数；如出现皮肤瘙痒、黄疸、粪便颜色变浅、深色尿、关节痛、腹痛或腹胀、厌食、恶心或明显乏力等症状的患者，需要评估肝功能以及肝细胞的完整性。版指南[1]也为临床操作提供了具体建议：如果氨基转移酶水平超过正常上限3倍以上，1周内重复检测不见好转，应停用PTU；超过正常上限5倍以上，应停用MMI；之后每周监测肝功能，直至恢复正常，无明显恢复者应建议患者转诊到消化科或肝脏病科进行专科治疗。值得一提的是，在有关ATD的肝毒性部分，版指南[1]引用了2项近期在中国人群中完成的研究结果[8,9]。这2项研究报道MMI也可以引起肝细胞损伤，而且发生率并不低于PTU；PTU也可以引起胆汁淤积性肝损害，发生率也与MMI所致类似；肝衰竭更常见于PTU(0.%)，MMI并非不引起肝衰竭(0.%)。上述研究结果提示ATD的肝脏不良反应可能存在种族差异，也提示在ATD肝毒性的监测方面中国人群可能需要和欧美人群有策略区别；建议我国学者在大样本人群中继续治疗白癜风用什么药好根治白癜风
