作者：内蒙古医大李鸿斌来源：医学参考报风湿免疫频道
在风湿免疫科医生的临床实践中，周期性或持续性发热，伴荨麻疹、关节炎、肝脾淋巴结肿大、浆膜炎的患者很常见。在排除肿瘤、感染、变态反应性疾病后，通常这类患者可能会被诊断为幼年型特发性关节炎全身型、成人still病、荨麻疹性血管炎或DRESS综合征（伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹，drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms）等，予以激素和免疫抑制治疗。一些患者会表现为持续不缓解或反复复发，此时应该反思是不是诊断有问题，是否应该将其他更多选项也列入排除诊断中。自身炎症性疾病（AID）就是其中重要的选项之一。
自身免疫性疾病与AID是相互关联的两类疾病，就如同固有免疫和特异性适应免疫过程一样密不可分。年McGonagle和McDermott提出从自身免疫到自身炎症的疾病谱系的概念，形象地阐明这两类相互依存却又是不同疾病谱系（见图1）。
基于发病机制、临床表现以及两者兼顾的多种AID的分类方法在近年来涌现。为了便于说明AID的发病机制，本文选用以发病机制为依据的分类方法。
IL-1β的生成、释放受双活化信号的调控，第一信号是Toll样受体（TLR）活化触发，促进IL-1β的生成。在离子扰动介导的第二活化信号的存在情况下，IL-1β前体被炎症体（inflammasome）酶解为活化IL-1β。炎症体的主要功能是提供一个大分子剪切的平台，通过激活caspase-1，导致白介素IL-1β和IL-18等炎症因子的成熟和分泌。
炎症体通常由NLRs、配适体（adaptor）-含胱天氨酸酶募集结构域（CARD）的凋亡相关斑点样蛋白（ASC），以及caspase-1三部分构成。NALP3也属于NLRs家族，结构与NOD2结构相似，与NOD2的区别在于其EBD由热蛋白结构域（PYD）而不是由CARD构成，其结构为LRD-NACHT-PYD。关于NLRP3活化方式主要有3种假说模型：病原相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）导致活性氧（ROS）生成，活化NLRP3炎症体；P2X7能量依赖性受体活化或穿孔毒素导致钾离子外流，使得病原相关分子或损伤相关分子内流活化NLRP3炎症体；内吞入胞质的配体在溶酶体被释放到胞质中活化NLRP3。
在多种与IL-1β活化相关的炎症小体中，NLRP3炎症小体作用最为重要，研究也较为深入。下面以此为例来加以说明AID发病机制的重要环节。多种蛋白和机制可以直接或间接地影响炎症小体的活化，如下图2所示，TLR联合二信号活化炎症小体（A），IL-1β前体被酶解活化为IL-1β并释放（B），Pyrin主要表达于中性粒细胞和单核细胞胞浆中，由N端的Pyrin结构域（PYD）、一个B-box锌指结构域、一个coiled-coil结构域和C端的B30.2结构域组成。Pyrin蛋白的PYD可竞争性与ASC分子PYD结合，从而竞争性抑制NALP3与ASC结合，抑制NALP3-炎症小体形成，负调控炎症小体的活化和IL-1β释放（C）。脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷酯酶反应蛋白1（PSTPIP1）的CD2结合蛋白1（CD2BP1）能与Pyrin结合，抑制Pyrin对NALP3的负调节作用。而脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸（PEST）型的酪氨酸磷酯酶（PTP-PEST）能催化CD2BP1去磷酸化，松解CD2BP1与Pyrin的结合，保证Pyrin的负性调节作用（D）。IL-1β通过自分泌或旁分泌途径，与IL-1R的结合发挥前炎症细胞因子作用，刺激生成更多IL-1β和TNF-α等前炎症细胞因子（E）。当TNF-α高表达时，TNFR胞外区可以脱落为游离TNFR，来拮抗TNFR的过度活化。IL-1R拮抗物（F）则可以通过抑制IL-1β与IL-1R的结合发挥负调控作用。PLCγ2活化（G）可导致[Ca2+]i增加，从而促进炎症小体的活化。NF-κB必须调节蛋白（NEMO）是NF-κB活化的调控子，线性泛素化链组装复合物（LUBAC）通过促进NEMO的线性泛素，来调控NF-κB依赖的IL-1β响应以及IL-1R1、TNFR和TLRs的活化信号传导（H）。在以上节点的编码基因突变就是常见AID的发病机制的关键点：（A）CAPS：NLRP3基因突变导致炎症小体的过度活化；（B）与甲羟戊酸激酶（MK）缺乏代谢异常相关的疾病，包含高IgD相关的周期性发热综合征（HIDS）和甲羟戊酸尿症（MA）。MK催化甲羟戊酸磷酸化生成磷酸甲羟戊酸，后者进一步被催化合成类异戊二烯及胆固醇。MVK基因突变导致MK活性减低或缺失，甲羟戊酸堆集及类异戊二烯减少，IL-1β释放增多；（C）FMF、MVEF基因编码Pyrin，其突变系功能丧失性突变（loss-of-functionmutations），导致Pyrin数量减少或功能改变，致使NALP3炎症小体过度活化，IL-1β生成和释放增加；（D）PAPA：PSTPIPI基因突变可致所编码的CD2结合蛋白1（CD2BPl）的过度磷酸化，增强热蛋白-CD2BPI的结合，干扰pyrin对NALP3炎症小体的负调控，IL-1β过度产生；（E）TRAPS：编码TNFR1基因突变，导致干预脱落过程，导致TNFR胞外区不能脱落为游离TNFR发挥负调节作用；此外TNF-α与TNFR结合，在诱导NF-κB活化同时也触发caspase介导的凋亡机制。而突变型TNFR1存在诱导调亡缺陷，导致炎细胞持续过度活化。（F）DIRA：突变基因编码的IL-1Ra缺失或低功能可导致IL-1活化信号途径的过度活化；（G）抗PLCγ2相关抗体缺失、自身炎症和免疫缺陷综合征（PLAID）：PLCG2中的基因组缺失引发PLCγ2脱抑制，持续活化B、NK和巨噬细胞细胞，导致一种免疫紊乱（包括免疫过度和免疫缺乏双重状态）表型的出现。（H）血红色-氧化铁调节蛋白2（IRP2）-泛素连接酶（HOIL）是线性泛素链组装复合体（LUBAC）的组分，其编码基因的突变可导致LUBAC调控的NF-κB过度活化或IL-1β高敏感，（I）蛋白酶β8亚基蛋白（PSMB8）编码基因突变，导致表达低活性免疫蛋白酶的细胞内泛素化和氧化蛋白聚集，同时IL-6和IFN-γ诱导蛋白（IP-10）浓度增加。
IL-1β是最重要的AID致病细胞因子，但IL-1β通常在血中的浓度极低，因此很难以血清IL-1β水平检测来诊断和监测病情变化。但体外外周血单个核细胞刺激释放IL-1β试验却却可以提供有益帮助。尽管IL-1β是多数AID发病机制的核心环节，但不能将AID等同于IL-1β相关性疾病，因为还存在非IL-1β相关或非NALP3炎症体相关的AID，如NF-κB和NOD2相关性AID，因此选择抑制IL-1β的治疗不会对所有AID有效。
图2自身炎症疾病的发病机制示意图
AID的遗传学、诱因、临床表现、诊断和治疗分别陆续会予以详述。NLRP3炎症体介导的IL-1β除了参与单基因突变AID之外，还参与常见的代谢类疾病如动脉粥样硬化、2型糖尿病、痛风和肥胖，以及自身免疫性疾病如克罗恩病、白塞氏病、血清阴性脊柱关节炎、多发性硬化、阿尔海默氏病、黄斑变性、矽肺以及部分肿瘤的发生和发展过程。
对AID的认识不仅仅是对疾病谱的拓展，其发病机制尤其对其遗传背景的研究发现，为很多复杂的免疫相关性疾病的病因、发病机制提出新的理论，重新界定了相关疾病的分类方法，也为此类疾病和相关疾病的生物靶点治疗药物的开发提供新的视角。
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