近几年来，尽管新型抗菌药物在对抗耐药细菌感染方面有所进展，但下面这3组耐药革兰阴性菌的治疗给临床带来了新的挑战：①产超广谱β内酰胺酶肠杆菌（ESBL-E）②碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）③难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-P）。年9月，美国感染病学会（IDSA）发布了抗菌药物耐药革兰阴性菌感染治疗的指导文件，主要针对上述3种细菌的治疗作出推荐。基地药师整理如下，仅供参考，欢迎批评指正。
01产超广谱β内酰胺酶肠杆菌（ESBL-E）
在本指导文件中，ESBL-E被定义为确认产ESBL的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌。
问题
推荐
1.首选用于治疗ESBL-E引起的单纯性膀胱炎的抗菌药物是？
呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。
2.首选用于治疗ESBL-E引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTIs）的抗菌药物是？
厄他培南，美罗培南，亚胺培南-西司他丁，环丙沙星，左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。
3.首选用于治疗ESBL-E引起的尿路外感染的抗菌药物是？
碳青霉烯类。
4.哌拉西林-他唑巴坦体外敏感时，在治疗ESBL-E引起的感染中是否有作用？
①哌拉西林-他唑巴坦即使体外敏感，对于ESBL-E引起的感染应避免使用。
②如果哌拉西林-他唑巴坦作为膀胱炎的经验性初始治疗方案，随后病原体被确定为ESBL-E，同时感染的临床症状有改善，无需改变该方案。
5.头孢吡肟体外敏感时，在治疗ESBL-E引起的感染中是否有作用？
①头孢吡肟即使体外敏感，但对于ESBL-E引起的感染应避免使用头孢吡肟治疗。
②如果头孢吡肟作为膀胱炎的经验性初始治疗方案，随后病原体被确定为ESBL-E，同时感染的临床症状得到改善，无需改变该方案。
6.如果ESBL表型检测为阴性，那么首选用于头孢曲松不敏感的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的感染的抗菌药物是？
如果验证的ESBL表型检测结果表明其不产生ESBL，可以基于药敏结果选择抗菌药物。
7.如果使用含靶点分子的平台未检测到blaCTX-M基因，那么首选用于治疗头孢曲松不敏感的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的血液感染的抗菌药物是？
没有blaCTX-M基因并不能排除其他ESBL基因的存在，在这种情况下，首选碳青霉烯类治疗。
02耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）
美国疾病预防控制中心（CDC）将CRE定义为对至少一种碳青霉烯类耐药或产生碳青霉烯酶的肠杆菌。
问题
推荐
1.首选用于治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的抗菌药物是？
①环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、呋喃妥因或单剂量氨基糖苷类是治疗单纯性膀胱炎的首选治疗方案。
②当碳青霉烯酶检测结果不可获得或阴性时，厄他培南耐药但美罗培南敏感的CRE引起的膀胱炎，首选常规输注美罗培南。
2.首选用于治疗由CRE引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTIs）的抗菌药物是？
①对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的肾盂肾炎和cUTIs的首选治疗方案是头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、头孢地尔。
②当碳青霉烯酶检测结果不可获得的或阴性，厄他培南耐药而美罗培南敏感时，可首选延长美罗培南的输注时间。
3.当碳青霉烯酶检测结果不可获得或阴性时，首选用于治疗厄他培南耐药而美罗培南敏感的CRE引起的尿路外感染的抗菌药物的方案是？
首选延长美罗培南的输注时间。
4.当碳青霉烯酶检测结果不可获得或阴性时，首选用于治疗对厄他培南和美罗培南都耐药的CRE所致尿路外感染的抗菌药物是？
头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦。
5.首选用于治疗产生碳青霉烯酶的CRE引起的尿路外感染的抗菌药物是？
①产KPC酶的CRE时，首选头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦。
②产NDM和其他金属β内酰胺酶的CRE，首选头孢他啶/阿维巴坦与氨曲南联合、或单用头孢地尔。
③产OXA-48的CRE首选头孢他啶/阿维巴坦。
6.多黏菌素在治疗CRE引起的感染中的作用是什么？
治疗CRE引起的感染应避免多黏菌素B和硫酸黏菌素（注意区分：多黏菌素B和硫酸黏菌素大部分经非肾途径清除，黏菌素甲磺酸盐主要经肾脏清除），硫酸黏菌素被认为是治疗单纯性CRE膀胱炎的最后手段。
7.抗菌药物联合方案在治疗CRE引起的感染中作用是什么？
当首选的β内酰胺类药物（头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等）对CRE具有体外敏感性时，联合方案（β内酰胺类与氨基糖苷类、氟喹诺酮、多黏菌素联合使用）不常规推荐用于治疗CRE引起的感染。
03难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-P）
在本指导文件中，DTR-P被定义为对以下所有药物都不敏感的铜绿假单胞菌：哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星。
问题
推荐
1.首选用于治疗DTR-P引起的单纯性膀胱炎的抗菌药物是？
头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、头孢地尔或单剂量氨基糖苷类。
2.首选用于治疗DTR-P引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTIs）的抗菌药物是？
头孢洛扎/他唑巴坦，头孢他啶/阿维巴坦，亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦，头孢地尔。
3.首选用于治疗DTR-P引起的尿路外感染的抗菌药物是？
头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦单药治疗。
4.抗菌药物联合方案在治疗DTR-P引起的感染中作用是什么？
如果对首选抗菌药物（头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦）体外敏感，则不常规推荐联合方案。
04小结（1）对于ESBL-E引起的尿路外感染治疗方案推荐，该指导文件建议首选碳青霉烯类，即使体外敏感，也应避免使用哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟。这与国内的指南有所不同，目前国内指南对ESBL-E感染治疗的推荐：严重感染首选碳青霉烯类药物；轻中度的感染首选头霉素类、酶抑制剂复合制剂，这可能与国内碳青霉烯类用量较大，耐药压力较大有关。
（2）对于CRE，该指导文件指出，如果碳青霉烯酶检测结果不可获得或为阴性时，对美罗培南敏感的CRE一般首选推荐延长美罗培南的输注时间，应避免使用多黏菌素用于CRE引起的感染。这与国内指南也有所差异，国内指南推荐多黏菌素用于碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌属、气单胞菌属、肠杆菌属、克雷伯菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌等的治疗。这可能与国内CRE用药选择较少有关，目前国内可获得的针对CRE的新型抗菌药物为头孢他啶/阿维巴坦、多黏菌素、替加环素等，该指导文件提及的美罗培南/法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢地尔均未在国内上市。
（3）对于治疗CRE、DTR-P，该指导文件不推荐首选的药物常规与其他种类药物联合用药。但当检测出产NDM和其他金属β-内酰胺酶的CRE时，首选头孢他啶/阿维巴坦与氨曲南联合且同时输注，延长输注时间至3h，因金属酶可水解头孢他啶/阿维巴坦，而水解氨曲南能力弱。
最后，细菌耐药是动态的发展的，不同国家、地区的耐药现状也稍有不同，耐药细菌感染的治疗也随之不同，应根据当地细菌耐药情况选择用药。
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●怎么用好多黏菌素这把“杀手锏”？
供稿：李美云
初审：邓阳
终审：李昕
鸣谢：“基地”所有成员
来源：湖南省感染性疾病合理用药临床医疗技术示范基地；医院药学部；长沙市抗菌药物临床应用研究所；长沙市抗感染药物工程技术研究中心
参考文献：
[1]TammaPD,AitkenSL,BonomoRA,etal.InfectiousDiseasesSocietyofAmericaAntimicrobialResistantTreatmentGuidance:Gram-NegativeBacterialInfections.ClinInfectDis.Oct27:ciaa.
[2]β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（年版）[J].中华医学杂志,,(10):-.
[3]医院学会危重医学专业委员会,医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会.多黏菌素临床应用中国专家共识[J].中华危重病急救医学,,31(10):-.
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